Metabolismo do Miocárdio

Vias Metabólicas no Miocárdio

Relembrando a Glicólise…

10 Reações da Glicólise

10 Reações da Glicólise

  • Ela tem dez reações, e é dividida em duas fases: preparatória (cinco primeiras reações) e de investimento (cinco últimas reações). A primeira fase converte uma molécula de glicose em duas moléculas de gliceraldeído 3 – fosfato, e a segunda produz duas moléculas de piruvato, duas moléculas de ATP e duas moléculas de NADH;
  • Reação 1: fosforilação da glicose; atuação da enzima hexoquinase (na maioria dos tecidos) ou da glicoquinase (fígado e pâncreas);
  • Reação 2: conversão/equilíbrio entre a glicose 6 – fosfato e a frutose 6 – fosfato.
  • Reação 3: a frutose 6-fosfato recebe um fosfato do ATP e vira frutose 1,6-bifosfato, isso quem faz é a enzima fosfofrutoquinase (PKF – 1).
  • Reação 4: clivagem da frutose 1,6 bifosfato em gliceraldeído 3-fosfato e diidroxiacetona fosfato; A enzima que atua nisso é a aldolase;
  • Reação 5: a diidroxiacetona é convertida em gliceraldeído 3-fosfato por uma isomerase, de forma reversível;
  • Reação 6: oxidação do gliceraldeído 3-fosfato em 1,3 bifosfoglicerato.
  • Reação 7: sai o fosfato do 1,3 bifosfoglicerato que vai para o ADP para formar ATP. Surge o 3-fosfoglicerato.
  • Reação 8: a enzima fosfoglicerato mutase desloca um grupo fosfato para outro carbono, e forma o  2-fosfoglicerato;
  • Reação 9: a enolase retira uma molécula de água da 2-fosfoglicerato e forma o fosfoenolpiruvato, que tem muita energia;
  • Reação 10: transferência de um fosfato do fosfoenolpiruvato para a formação de ATP e piruvato pela enzima piruvato quinase (PK).
  • As três enzimas que regulam a glicólise são: hexoquinase, PKF-1 e piruvato quinase (PK);  A hexoquinase é regulada pelo produto glicose 6 – fosfato, a PFK – 1 e a PK pela quantidade de carga energética.

Glicólise no Miocárdio

Como em qualquer outra célula, a absorção da glicose pelos miócitos está aumentada no período pós – prandial. Essas células também absorverão mais glicose quando ocorre isquemia ou hipóxia, e durante o trabalho cardíaco aumentado. Em todos esses casos, a glicólise está ativa.

Já os fatores que inibem a glicólise são jejum, baixo trabalho cardíaco ou diabetes mellitus severa. isso porque os níveis de ácido graxo no sangue estarão elevados, o que inibe a glicólise.

Por que em jejum a glicólise é inibida? Ou, por que no período pós – prandial, a glicólise é ativada?

A resposta das duas perguntas é: insulina. Esse hormônio é o responsável por aumentar a quantidade de transportadores de glicose nas membranas plasmáticas (GLUT1 e GLUT4). Com essa grande quantidade de transportadores, a glicose entra em maior quantidade dentro dos miócitos, e ai pode – se ativar a glicólise. Em jejum, a insulina está em baixíssima concentração, e isso diminui a quantidade de transportadores, logicamente, inibindo ou diminuindo a atividade da glicólise. No caso da diabetes mellitus, a pessoa tem ou resistência à insulina, ou a falta dela. O mecanismo é o mesmo como se a pessoa estivesse em jejum, ou seja, não há transportadores suficientes de glicose nas membranas plasmáticas, mesmo que no sangue haja alta concentração de insulina ou de glicose.

Outro detalhe importante sobre a glicólise nos miócitos é que, em condições de hipóxia a conversão da glicose 6-fosfato a frutose 1,6-bisfosfato, via frutose 6-fosfato, ocorre em uma taxa aumentada.

Relembrando o metabolismo do glicogênio…

Metabolismo Glicogênio

Metabolismo Glicogênio

Glicogenólise

  • Acontece assim: a fosforilase do glicogênio catalisa a quebra do glicogênio, formando glicose-1-fosfato. Essa glicose-1-fosfato é convertida em glicose-6-fosfato pela ação da fosfoglicomutase (sendo que essa é uma reação reversível!). A glicose-6-fosfato é transformada em glicose pela glicose-6-fosfatase. Essa enzima é uma proteína integral da  membrana, e não está presente em músculo (ou seja, essa reação não acontece nos cardiomiócitos!), mas está na membrana plasmática dos hepatócitos.

Glicogênese

  • A glicose-6-fosfato deve ser transformada em glicose-1-fosfato pela ação da fosfoglicomutase. Daí, a glicogênio sintase é a responsável por transformar a glicose-1-fosfato em glicogênio. Só as ramificações que quem faz é a transglicosilase, e não a glicogênio sintase.

Regulação das Vias Metabólicas

  • os principais hormônios reguladores são insulina e glucagon.
  • o AMP também é um importante regulador do metabolismo. Um mediador importante é a AMPK, pois ela responde ao aumento na concentração de AMP, promovendo a fosforilação de proteínas importantes, regulando, com isso, sua atividade. A atividade da AMPK: aumenta o transporte de glicose, ativa a via glicolítica e suprime processos que consomem energia.
  • as hexoquinases I e II dos músculos são inibidas alostericamente pelo produto da reação, a glicose-6-fosfato. Assim, sempre que a concentração celular de glicose-6-fosfato cresce acima de seu nível normal, essas isoenzimas são inibidas temporária e reversivelmente, fazendo com que a velocidade de formação de glicose-6-fosfato se equilibre com a velocidade de sua utilização, e que o estado estacionário seja restabelecido.
  • a piruvato quinase é inibida por ATP, acetil CoA e ácidos graxos;
  • a epinefrina ativa a quebra do glicogênio e a glicólise;

Relembrando o Ciclo do Ácido Cítrico…

Ciclo de Krebs

Ciclo de Krebs

  • em condições aeróbias, o piruvato é transportado para dentro das mitocôndrias, por uma proteína carreadora específica engatada na membrana interna. Na matriz mitocondrial, o piruvato sofre descarboxilação oxidativa pelo complexo de piruvato desidrogenase, formando acetil CoA.
  • a atividade do complexo piruvato desidrogenase (que faz piruvato virar acetil CoA) é rigidamente controlada. Altas concentrações de NADH e de acetil CoA informam à enzima que as necessidades de energia da célula foram atendidas, ou que ácidos graxos estão sendo degradados, produzindo acetil CoA e NADH.

Relembrando Metabolismo de Ácidos Graxos

  • os triacilgliceróis são degradados a ácidos graxos e glicerol, que são liberados do tecido adiposo e transportados aos tecidos que necessitam de energia. Nestes tecidos, os ácidos graxos têm de ser ativados e transportados para dentro das mitocôndrias, para degradação. Os ácidos graxos são degradados etapa a etapa até acetil CoA, que é a seguir processada pelo Ciclo do Ácido Cítrico.
  • os ácidos graxos são ativados depois de se ligarem com a coenzima A, antes de entrarem na matriz mitocondrial, onde serão oxidados. Essa reação de ativação ocorre na membrana mitocondrial externa.
  • um mecanismo especial de transporte é necessário para levar as moléculas de acil CoA de cadeia longa através da membrana mitocondrial interna. Estes ácidos graxos têm de ser conjugados à carnitina, formando acil carnitina. Esta reação é cataliada pela carnitina transferase I, que está localizada na membrana mitocondrial externa.
  • a oxidação dos ácidos graxos se chama beta – oxidação (porque a oxidação acontece no carbono beta).
  • a acetil CoA formada na oxidação de ácidos graxos só entra no CAC se a degradação de lipídeos e a de glicídeos estiverem adequadamente equilibradas. A acetil CoA tem de se combinar com o oxaloacetato, para ganhar entrada no Ciclo do Ácido Cítrico. Contudo, a disponibilidade de oxaloacetato depende de um adequado fornecimento de glicídeos. Se não houver glicídeos disponíveis, ou se estiverem sendo utilizados incorretamente, a concentração de oxaloacetato é baixa e a acetil CoA não pode adentrar o CAC. Esta dependência é a base molecular do adágio de que os lipídeos queimam na chama dos glicídeos. Ou seja, sem glicídeo, não ocorre oxidação de lipídeos!
  • no jejum ou em dabetes, o oxaloacetato é usado para formar glicose pela gliconeogênese e, por isso, não está disponível para condensação com acetil CoA. Nestas condições, a acetil CoA é desviada para a formação de acetoacetato e D-3-hidroxibutirato. Esses dois compostos são referidos como “corpos cetônicos”.
  • a malonil CoA inibe a carnitinina aciltransferase I, impedindo a entrada de acil CoA na matriz mitocondrial em tempos de fartura. A malonil CoA é um inibidor especialmente eficaz da carnitinina transferase I no coração e músculo, tecidos que têm pouca capacidade de síntese de ácidos graxos por si próprios.

Piruvato e Lactato no Miocárdio

Piruvato

O piruvato é convertido a lactato em condições anaeróbicas, ou seja, em hipóxia ou isquemia. A piruvato desidrogenase, que é a enzima que transforma o piruvato em acetil CoA, geralmente é inativa. Ela se ativa nos cardiomiócitos quando ocorre aumento do esforço cardíaco, pela catecolaminas ou em períodos pós – prandial, quando a concentração de glicose está alta. No entanto, em condições de hipóxia, isquemia ou durante a oxidação de ácidos graxos, ela fica inativa, e isso inativa também a glicólise.

Lactato

O lactato é produzido em condições de anaerobiose. Quando a pessoa faz um exercício físico, é comum ter lactato em altas concentrações no sangue. Em situações assim, quando a concentração de lactato é alta, os cardiomiócitos o utilizam para a produção de energia.

Além do mais, como o lactato é produzido em condições de anaerobiose, a sua medida no seio coronário é um dos sinais de isquemia (infarto). Depois de ser absorvido pelo cardiomiócito, o lactato é convertido em piruvato, pela LDH (lactato desidrogenase), no caso dos cardiomiócitos, a enzima é a LDH – 1 (e sua concentração pode ser também uma forma de medir isquemia cardíaca).

Corpos Cetônicos

Assim como nos outros miócitos, a utilização dos corpos cetônicos pelos cardiomiócitos é através da enzima tiolase (transforma os corpos cetônicos em duas moléculas de acetil CoA). Só que os cardiomiócitos num fazem gliconeogênese, então todo o acetil CoA é usado para formar energia. Em pessoas com diabetes, os cardiomiócitos utilizam muito os corpos cetônicos!

Principais Reservas de Energia dos Cardiomiócitos

A isquemia (quando não há fluxo nem de nutrientes, nem de oxigênio!) faz com que os cardiomiócitos fiquem desprovidos dessas substâncias. Daí, para situações como essa, os cardiomiócitos têm reserva de energia! E essa reserva é feita de glicogênio e creatina-fosfato.

Creatina-Fosfato

Na isquemia, a creatina-fosfato doa um grupo fosfato para ADP, formando ATP. Essa reação de transferência é mediada pela enzima creatina fosfoquinase cardíaca, chamada de CPK-MB. Ela ainda é capaz de catalisar a formação de creatina-fosfato na forma inversa, ou seja, pegando fosfato e transferindo para o ADP.

Glicogênio

Os cardiomiócitos utilizam glicogênio quando em isquemia! Diferente dos outros miócitos que utilizam glicogênio em jejum ou quando a concentração de glicose está baixa. Então, mesmo em jejum, os cardiomiócitos são capazes de sintetizar glicogênio, e em situações de esforço cardíaco ou isquemia, também. Ah, e isso acontece, porque a glicogênio sintase é ativada quando nos miócitos há alta concentração de glicose-6-fosfato, e isso inibe a via glicolítica.  Então, a quebra do glicogênio acontece quando ocorre isquemia, ou quando a glicogênio fosforilase está ativa (baixa concentração de glicose-6-fosfato).

*Doença de Pompe*

A doença de Pompe acontece quando a enzima alfa- 1,4 glicosidase está inativa, pois essa enzima é a responsável em degradar o glicogênio nos lisossomos. Quando ela num tá ativa, há um acúmulo muito grande de glicogênio nesses lisossomos, que podem se romper! E isso compromete todo o cardiomiócito, destruindo o músculo cardíaco.

Marcadores de Isquemia Cardíaca

Gráfico IAM

Gráfico IAM

Para identificar isquemia cardíaca, há alguns compostos que podem ser identificados em exames. Esses compostos chegam à corrente sanguínea, porque no infarto ocorre a morte celular, e os compostos caem no sangue. Os principais são:

  • troponinas T e I: há troponinas T e I nos músculos esqueléticos e no cardíaco. As troponinas do músculo cardíaco são a TcI e a TcT. Depois do infarto, as suas concentrações permanecem até sete dias elevadas.
  • mioglobina: devido à lesão nas células musculares cardíacas, é comum que tenha mioglobina circulante. No entanto, esse marcador num é muito eficiente, porque todos os outros músculos também tem mioglobina, então não necessariamente a injúria é do coração, pode ser de outro músculo.
  • CK e CK-MB: a CK é a creatinoquinase. Ela é formada pelas subunidades M e B, e elas se associam formando isoenzimas, uma delas é a CK – MB. A CK – MB corresponde a 20% das CKs do músculo cardíaco, e só 2% do músculo esquelético, ou seja, está em maior concentração no coração. Então, um aumento da concentração de CK-MB é um indício para confirmar o infarto agudo do miocárdio. A concentração de CK – MB normaliza – se em até três dias.
  • LDH-1: como já dito, essa enzima atua transformando o lactato em piruvato. Em condições de isquemia cardíaca, a concentração dessa enzima estará elevada, pois haverá uma maior produção de lactato.

Reperfusão na Área Infartada no Miocárdio

Depois que a pessoa infartou, uma das coisas a ser feita é a reperfusão na área infartada, para tentar salvar o máximo de células possíveis de morrer. No entanto, quanto mais tempo a pessoa ficou em isquemia, mais devagar a reperfusão deve ser feita. O motivo disso é porque, devido à isquemia, ocorre acúmulo de metabólitos do ATP, que serviam de base energética para os cardiomiócitos durante o período de isquemia. Podemos citar os metabólitos como: ADP, AMP, adenosina, e inosina. Esses metabólitos do ATP se acumulam, porque o ATP não pode ser regenerado, então as células usam o ADP e AMP para terem energia. Daí, o aumento desses metabólitos fazem com que haja produção de hipoxantina, que é formada a partir da adenosina e inosina.

Quando faz a reperfusão, passa a chegar oxigênio nessas células. Só que, o oxigênio ativa uma enzima  chamada de oxidase. E essa oxidase vai pegar a hipoxantina pra fazer xantina e H2O2. O problema, é que tem muita hipoxantina, então vai ter muito H2O2 pra fazer! Se a quantidade de oxigênio que chega for pequena, a formação de H2O2 será menor, porque menos oxidase vai ser ativa, então menos hipoxantina vai ser usada pra formar xantina e H2O2.

O problema de H2O2 em excesso, é porque essa molécula é capaz de oxidar e destruir as estruturas celulares, entre elas, até o DNA! E também destroem as proteínas das membranas, e acaba agravando a área que tava com lesão, que antes era reversível, e transforma em irreversível…

Em condições fisiológicas, há formação de H2O2 também, só que a velocidade de formação é menor, então os mecanismos de proteção do miocárdio dão conta de impedir que essa H2O2 destrua tudo por aí.

 

Deixe um comentário

Preencha os seus dados abaixo ou clique em um ícone para log in:

Logotipo do WordPress.com

Você está comentando utilizando sua conta WordPress.com. Sair /  Alterar )

Foto do Google+

Você está comentando utilizando sua conta Google+. Sair /  Alterar )

Imagem do Twitter

Você está comentando utilizando sua conta Twitter. Sair /  Alterar )

Foto do Facebook

Você está comentando utilizando sua conta Facebook. Sair /  Alterar )

Conectando a %s